Una herramienta computacional desarrollada por investigadores del Centro Oncológico Kimmel de la Universidad Johns Hopkins abre una nueva vía para anticipar la respuesta al tratamiento en pacientes con carcinoma hepatocelular. El sistema permite simular el comportamiento del tumor y estudiar de forma virtual qué perfiles pueden beneficiarse de determinadas combinaciones terapéuticas.
El proyecto se centra en el carcinoma hepatocelular (CHC), el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado. La propuesta de los investigadores consiste en trasladar parte de la evaluación de las terapias a un entorno computacional antes de administrarlas.
El objetivo es identificar qué pacientes tienen más probabilidades de responder a una combinación de inmunoterapia y medicamentos dirigidos contra las señales que favorecen el crecimiento tumoral. También se busca detectar aquellos casos en los que el tratamiento podría resultar ineficaz.
El trabajo ha contado con financiación parcial de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos y se ha publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).
Pacientes virtuales para anticipar la respuesta
La plataforma, denominada QSP espacial, se ha desarrollado en el laboratorio de Aleksander Popel, profesor de ingeniería biomédica y oncología. Su funcionamiento combina diferentes herramientas de modelización para reproducir tanto la respuesta general del organismo como los procesos que se producen dentro del tumor.
Uno de sus componentes es la farmacología cuantitativa de sistemas, conocida como QSP. Se trata de un modelo matemático basado en ecuaciones que permite recrear la evolución del tumor y la respuesta del organismo frente a un medicamento.
A este planteamiento se suma un modelo basado en agentes. Esta segunda capa estudia individualmente las células, su comportamiento y su localización dentro del microambiente tumoral.
La combinación de ambas metodologías permite obtener una representación más detallada del cáncer. Los investigadores ajustaron además los parámetros utilizando aprendizaje automático y datos procedentes de pacientes reales.
El resultado son pacientes virtuales cuya dinámica tumoral reproduce el comportamiento observado en enfermos. El sistema puede utilizarse para probar diferentes escenarios terapéuticos sin necesidad de administrarlos previamente al paciente.
Una herramienta para evaluar combinaciones terapéuticas
La rapidez con la que progresan algunos tumores limita el margen disponible para probar diferentes alternativas. El equipo de Johns Hopkins plantea el modelo computacional como una herramienta capaz de simular dosis y combinaciones de tratamientos antes de tomar determinadas decisiones terapéuticas.
Atul Deshpande, autor principal del trabajo y profesor adjunto de oncología en Johns Hopkins, destaca precisamente esta necesidad. La intención del equipo era disponer de un sistema capaz de comparar virtualmente diferentes opciones y orientar hacia aquellas con mejores perspectivas para cada paciente.
La investigación analizó la combinación de cabozantinib y nivolumab. El primero es una terapia dirigida, mientras que el segundo es un agente inmunoterapéutico.
Los investigadores comprobaron que las tasas de respuesta estimadas mediante las simulaciones coincidían con los resultados de eficacia comunicados en los ensayos clínicos reales. Este resultado permitió evaluar la capacidad del modelo para reproducir escenarios observados en la práctica investigadora.
De 15 pacientes a una población virtual de fase III
Uno de los elementos destacados del proyecto es su capacidad para ampliar la escala de las simulaciones.
El punto de partida fueron los datos recopilados en un ensayo clínico de fase I en el que participaron únicamente 15 pacientes. A partir de esta información, el sistema pudo generar de forma acelerada una población virtual con unas dimensiones representativas de un estudio de fase III.
Esta escalabilidad permite estudiar el comportamiento potencial de una terapia en grupos virtuales mucho mayores que la muestra inicial utilizada para configurar el modelo.
La plataforma ofrece así una vía para explorar escenarios que serían considerablemente más complejos de analizar exclusivamente a partir de una cohorte reducida.
El sistema no se limita a estimar una tasa general de respuesta. También incorpora información sobre la estructura interna del tumor y las interacciones celulares que pueden condicionar el éxito de la terapia.
Los fibroblastos, una pieza de la resistencia al tratamiento
La investigación prestó especial atención a los fibroblastos. Estas células desempeñan un papel relevante en el entorno que rodea al tumor y pueden participar en los mecanismos que dificultan la acción de la inmunoterapia.
El análisis del microambiente tumoral permitió observar diferencias entre los pacientes virtuales que respondían al tratamiento y aquellos en los que la terapia fracasaba.
Según las simulaciones, los fibroblastos podían remodelar el entorno del tumor hasta generar unas condiciones fuertemente inmunosupresoras. En los pacientes virtuales que no respondían a la medicación, estas células llegaban a formar una barrera física alrededor del tejido maligno.
Este comportamiento aporta una posible explicación biológica de por qué una misma combinación farmacológica puede obtener resultados diferentes según las características del tumor.
El hallazgo también añade una dimensión adicional al modelo. La plataforma no solo intenta calcular si un tratamiento funcionará, sino que permite estudiar qué mecanismos celulares pueden estar detrás de una falta de respuesta.
La biopsia puede aportar información antes del tratamiento
Las características estructurales identificadas por los investigadores pueden detectarse mediante una biopsia antes de comenzar el tratamiento farmacológico.
Esta posibilidad abre la puerta a utilizar la arquitectura tumoral como un elemento adicional para seleccionar las estrategias terapéuticas. Si determinados patrones están asociados a una menor respuesta, su identificación previa podría ayudar a descartar combinaciones con pocas probabilidades de éxito.
El planteamiento permitiría concentrar las opciones terapéuticas en aquellas alternativas que, según las características observadas, tengan mejores perspectivas para cada tumor.
La simulación digital se plantea así como un apoyo para avanzar hacia una selección más individualizada de los tratamientos. También podría contribuir a evitar la exposición a terapias que finalmente no aporten el beneficio esperado.
Hacia una selección más precisa de las terapias
El siguiente horizonte del modelado computacional pasa por aumentar su capacidad para relacionar las características concretas de cada arquitectura tumoral con la respuesta a diferentes tratamientos.
La aspiración es determinar qué estrategia presenta la mayor probabilidad de éxito para cada configuración específica del tumor. Esto permitiría avanzar en la personalización del tratamiento oncológico mediante la combinación de información clínica, características del microambiente y simulaciones matemáticas.
Para los investigadores, el potencial del sistema reside en poder ensayar virtualmente diferentes alternativas antes de administrarlas. De este modo, sería posible identificar las opciones con mejores perspectivas y descartar aquellas que previsiblemente no serán eficaces.
El desarrollo apunta, además, a dos cuestiones especialmente relevantes en el tratamiento de tumores de rápida evolución: el tiempo y la toxicidad. Una selección previa más precisa podría evitar dedicar periodos críticos a terapias ineficaces y reducir exposiciones innecesarias a tratamientos que no vayan a generar una respuesta adecuada.
La propuesta de Johns Hopkins sitúa así los modelos computacionales como una herramienta para simular de forma anticipada la interacción entre medicamentos, células y microambiente tumoral. El objetivo futuro es que cada arquitectura del tumor pueda asociarse con la alternativa terapéutica que ofrezca las mayores probabilidades de respuesta.
